О продуктах

Метаболический синдром

Введение.
Метаболический синдром (МС) в современном мире остается одной из наиболее сложных проблем в системе здравоохранения, приобретая масштабы эпидемии 21 века. Более 1,9 млрд. людей в мире имеют избыточную массу тела, у 650 млн. из которых – ожирение [1-3]. Метаболический синдром в целом и его компоненты – гипергликемия, ожирение, резистентность к инсулину, артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия играют значительную роль в возникновении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и сахарного диабета 2 типа (СД2Т) у взрослого населения. Согласно данным Международной федерации диабета, 8,5% населения в мире страдают СД2Т, в развитии которого ключевую роль отводят взаимодействию факторов внешней среды и генетических особенностей [1]. В рамках полногеномного анализа ассоциаций выявлено множество однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) генов, участвующих в регуляции энергетических процессов, а также их связь с ожирением, повышенным индексом массы тела (ИМТ) и риском развития СД2Т [4-5]. Поэтому актуальным является поиск генетических маркеров, связанных с МС, что позволит раскрыть механизмы регуляции пищевого поведения, связанного с избыточным отложением жира, может помочь отобрать пациентов из группы высокого риска и оценить качественные и количественные изменения метаболитов при диетотерапии на фоне разных генотипов, что позволит не только лечить, но и осуществлять эффективную профилактику МС и его осложнений [5]. Известно, что переедание, предпочтение энергетически богатой пищи, желание есть при отсутствии чувства голода, АГ ассоциированы с SNP, выступающих в качестве маркеров метаболических нарушений и не найдено единого гена, отвечающего за МС. Уже давно доказано, что нарушение обмена углеводов лежит в основе метаболического синдрома [6]. Именно поэтому особого внимания заслуживают гены FTO (Fat mass and obesity-associated protein или alpha-ketoglutarate dependent dioxygenase), а именно rs9939609 полиморфизма данного гена, rs12255372 полиморфизм гена TCF7L2 (transcription factor 7-like 2), nucleotide-binding protein beta polypeptide 3 (GNB3), β3-adrenergic receptor (ADRB3) как маркеры нарушения углеводного обмена у лиц с компонентами МС [7-10]. Цель исследования – анализ современной отечественной и зарубежной литературы в системах eLibrary и PubMed с целью изучения однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) генов-предикторов развития метаболического синдрома FTO, TCF7L2-2, GNB3, ADRB3 в персонифицированной профилактике сахарного диабета 2 типа (СД2Т).


Методы и организация исследования.
Проанализированы базы данных E-library, PubMed и Google Scholar за 2015-2021 гг.

Результаты исследования и их обсуждение.
Полиморфизм гена FTO (rs9939609). Ген FTO экспрессируется в различных тканях: печени, мышечной ткани, адипоцитах, β-клетках поджелудочной железы, но в большей степени в гипоталамусе [11-12]. Наиболее изученной SNP гена FTO является rs9939609, при котором в первом интроне гена (16 хромосома, позиция 53820527) могут присутствовать либо тиамин (Т), либо аденин (А). Недавние популяционные исследования выявили, что лица, гомозиготные по аллелю А (полиморфный маркер rs9939609) гена FTO имеют более высокие значения индекса массы тела и окружности талии в отличие от гомозиготных носителей по аллелю Т, имеющих более низкую частоту МС (потеря контроля гипоталамуса над аппетитом) [12]. Данная ассоциация универсальна и отмечается среди разных популяций: азиатской, европейской, ближневосточной. При изучении SNP FTO в ряде городов России (Калининград, Курск, Санкт-Петербург) выявлено следующее распределение по генотипам: ТТ – 36,1%, АТ – 46,4%, АА – 17,5%. Практически те же цифры наблюдаются среди жителей Москвы и Свердловской области, причем в большей степени гомозиготных носителей по аллелю Т у женщин [7, 13]. В ряде исследований показано, что у людей, страдающих избыточным весом и ожирением, гомозиготы по аллелю А имеют разнообразные биохимические нарушения, например, повышенное содержание глюкозы и инсулина в крови натощак, увеличение уровня триглицеридов, С-реактивного белка, снижение концентрации липопротеинов высокой плотности, увеличение функциональной активности β-клеток, что в совокупности способствуют развитию метаболического синдрома и СД2Т [11, 14]. Выявлена устойчивая ассоциация между полиморфизмом FTO и особенностями телосложения, вариации и топографии подкожного жира. У мужчин с генотипом АА отмечают более высокие значения индекса «обхват талии/обхват бедер» и более выраженное отложение жировой ткани с преимущественной локализацией в области живота. Наличие защитного аллеля T (гетерозиготы АТ) увеличивает липолитическую активность адипоцитов, что приводит к уменьшению жировой ткани [15-16]. Полиморфизм гена GNB3 (rs5443). Белки, связывающие гуаниновые нуклеотиды (G-белки) передают сигналы от многих гормонов, нейромедиаторов, хемокинов. Из-за их решающей роли в функционировании многих типов клеток, генетические аномалии в субъединицах белка G потенциально могут выступить в качестве этиологического фактора широкого спектра клинических состояний [8, 17]. Генетический полиморфизм C825TGNB3 связан с ожирением, гипертензией, депрессией, сердечно-сосудистыми заболеваниями. Ген (GNB3), расположенный в хромосоме 12p13, состоит из 11 экзонов и 10 интронов. В гене GNB3 выявлен полиморфизм C → T (rs5443) с нуклеотидным номером 825 в экзоне 10 субъединицы b3 белка типа Gi [18]. Исследования in vivo продемонстрировали повышенную сосудистую реактивность при стимуляции коронарных α1-адренорецепторов у носителей GNB3825T. Некоторые этнические группы с данным полиморфизмом имеют очень сильную связь с гипертонией, в то время в других этнических группах данный эффект не наблюдается. Например, полиморфизм GNB3(C825T) не был связан с артериальной гипертензией среди азиатского населения, другое метааналитическое исследование выявило значительную ассоциацию АГ с полиморфизмом GNB3 (C825T) у европеоидной расы [8, 18]. Полиморфизм гена ADRB3 (rs4994). Более 20 лет назад было доказано, что rs4994 (T/C) SNP в ADRB3 (также известный как Trp64Arg) ассоциируется с ожирением. Ген ADRB3 является членом семейства адренергических рецепторов, который играет важную роль в регуляции энергетического гомеостаза и термогенеза в жировой ткани [10]. Исследования в нескольких популяциях показали, что носительство C-аллеля (т.е. CC + CT) связано с меньшей потерей веса после вмешательства в образ жизни по сравнению с пациентами с ТТ-генотипом [10, 19]. Полиморфизм гена TCF7L2-1 (rs7903146). Доказано, что транскрипционный фактор 7, подобный второму (TCF7L2), влияет на липидный обмен: является эффектором сигнального пути Wnt, участвует в дифференцировке адипоцитов, регуляции адипокинов и функции бета-клеток поджелудочной железы [20]. Полиморфизмы TCF7L2 были идентифицированы как один из наиболее важных генетических предикторов диабета 2 типа в исследованиях общегеномных ассоциаций [21]. Аллель (T) гена TCF7L2 rs7903146 (C/T), расположенный в интроне 4 TCF7L2, был связан с повышенным риском развития диабета 2 типа и является наиболее распространенным вариантом предрасположенности к диабету 2 типа во всем мире [22]. Этот вариант связан с повышенной экспрессией мРНК TCF7L2 в поджелудочной железе [23]. Он увеличивает риск развития диабета 2 типа, влияя на секрецию инсулина, увеличивая глюконеогенез и резистентность к инсулину [24]. Персонифицированное лечение и профилактика МС. На основании вышеизложенных данных можно сделать вывод, что SNP могут влиять на реакцию человека на диету, физические упражнения для снижения веса, повышение чувствительности к инсулину и липидного профиля, а также артериального давления. Предполагается, что данные на основе исследований, изложенных в настоящем обзоре, необходимы терапевтам, кинезиологам, диетологам для разработки персональных диет, лекарственной терапии с целью улучшения результатов лечения МС. Переход от рационального к несбалансированному питанию способствует активации «молчащих» генетических факторов, предопределяющих развитие СД2Т. Установлено, что проявление полиморфизма генов, влияющих на обмен углеводов и липидов, зависит от количества углеводов и жиров в пище [25]. Однако генетический статус пациента предопределяет координацию генной системы — персонализированная диета. Например, у лиц с предрасположенностью к дислипопротеинемии избыточное употребление жиров способствует развитию висцерального ожирения и нарушению углеводного обмена. Предпочтительным является следование принципам средиземноморской диеты и употребление достаточного количества ненасыщенных жиров. Реализация неблагоприятного полиморфизма, как правило, отмечается при использовании гиперкалорийного питания лицами, имеющими высокий риск развития СД2Т [3, 26, 27]. Ряд исследований доказали, что эффект генотипа АА гена FTO может быть ослаблен у физически активных людей [28]. Изучалось влияние взаимодействия между FTO (rs9939609) и физической активностью на ИМТ и окружность талии. Таким образом, ассоциация полиморфизма и физической активности может изменить характер метилирования и экспрессии мРНК гена FTO в мышечной и жировой ткани. Кроме того, физические упражнения увеличивают термогенез в подкожной жировой ткани, в то время как вариации в гене FTO подавляют митохондриальный термогенез, поэтому физическая активность является особенно эффективным способом контроля массы тела у людей с генетической предрасположенностью к ожирению [28, 29]. Изучено влияние генотипа АА FTO(rs9939609) на аппетит. Носители аллеля риска FTO имеют большее потребление пищи и меньшее насыщение по сравнению с носителями общего аллеля, без какого-либо влияния на расход энергии [30]. Таким образом, сокращение ежедневного потребления калорий в программах снижения веса служит дополнительной мотивацией для потери веса у людей, несущих аллель риска FTO. Доказано, что при разгрузочной диетотерапии происходит трансверсия нуклеотидов (А→Т) по соответствующему сайту (23525) интронной мутации (rs9939609), что открывает широкие перспективы для дальнейших исследований [31]. Были предложены различные механизмы повышения риска СД2Т, связанного с аллелем rs7903146 гена TCF7L2. Большинство исследований предполагают, что TCF7L2 играет ключевую роль в функции β-клеток, и что прогрессирующая потеря секреции инсулина может быть основным механизмом, с помощью которого носители аллеля риска T предрасположены к развитию сахарного диабета 2 типа, хотя точные молекулярные механизмы до сих пор неизвестны [32]. TCF7L2 является фактором транскрипции, который играет решающую роль в сигнальном пути Wnt, влияющем на индуцированную инкретином секрецию инсулина из поджелудочной железы [33]. Доказано, что гомозиготы TT для двух SNP в TCF7L2, rs12255372 (G/T) и rs7903146 (C/T), имели более низкую секрецию инсулина и более высокую чувствительность к инсулину на исходном уровне по сравнению с основными носителями аллелей любого SNP. Физическая нагрузка увеличивает метилирование в TCF7L2 и снижает экспрессию гена TCF7L2 в жировой ткани. Таким образом, вполне вероятно, что нормализация секреции инсулина у носителей генотипов “риска” по сравнению с обычными генотипами после добавления физической активности повысит скорость потери веса [35]. Метформин является наиболее часто используемым препаратом при лечении СД2Т. Однако существует значительная индивидуальная вариабельность терапевтического ответа на метформин. Распространенный вариант TCF7L2 rs7903146 является самым сильным генетическим фактором риска, связанным с T2D на сегодняшний день. Были предложены различные механизмы, лежащие в основе этой ассоциации, включая влияние на пролиферацию β-клеток, синтез инсулина, процессинг и секрецию, а также нарушение инкретинового ответа [35]. Большинство исследований показывают, что вариант rs7903146 влияет на β-клетки и секрецию инсулина. Метформин ингибирует митохондриальный комплекс I в гепатоцитах, что приводит к снижению уровня аденозинтрифосфата (АТФ) и повышению уровня аденозинмонофосфата (АМФ), что приводит к ингибированию глюконеогенеза с помощью нескольких предложенных механизмов [36-37]. Изменения в соотношении АМФ/АТФ также активируют 5’ АМФактивированную протеинкиназу (АМПК), что приводит к снижению синтеза липидов и повышению чувствительности к инсулину. Таким образом, возможно, что различные механизмы ответственны за индуцированное метформином ингибирование глюконеогенеза и его влияние на липидный обмен и чувствительность к инсулину. Доказано, что аллель Т TCF7L2 (rs7903146) связан с более низкой резистентностью к инсулину и лучшим гликемическим ответом у недавно диагностированных пациентов в течение первого года лечения метформином [36-38]. При изучении лиц со SNP гена ADRB3 выявлено, что носители генотипов CC или CT потеряли значительно меньше веса при изменении в образа жизни, чем люди с генотипом TT. Несмотря на то, что трудно согласовать противоречивые данные в литературе, примечательно, что ТТ генотип (или генотип Trp64) обладает более высокой реактивностью (липолизом) на селективный агонист бета-3-адренергических рецепторов человека по сравнению с генотипами CT и TT в адипоцитах сальника человека [10, 19].

Заключение.
При назначении диетотерапии больным ожирением рекомендовано проведение молекулярно-генетических исследований, что позволит повысить эффективность лечебных мероприятий при данном заболевании. Благодаря генетическому тестированию можно выявить лица с повышенной потребностью в персонализации диетотерапии и предотвратить развитие ряда осложнений ожирения. Зная особенности метаболического статуса при различных полиморфных вариантах соответствующих генов, а также генотип пациента, возможно подобрать индивидуальную диету, которая позволит в кратчайшие сроки добиться хороших результатов. Проведение молекулярно-генетических исследований позволит определить качественные и количественные изменения метаболитов при воздействии различных диет на фоне того или иного генотипа, что будет способствовать не только лечению ожирения, но и его профилактике. Переход от диагностики к прогнозированию болезни, а от них – к подбору индивидуальной терапии в настоящее время является основой персонализированной медицины
Made on
Tilda